50 Fragen zu mResvia und 50 Fragen zu Comirnaty, Antworten der beiden Hersteller und der EMA, weitere Reaktionen

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Teil A Die nach wie vor ungeklärten Fragen zu mResvia und Comirnaty

Teil B Die Antworten der beiden Hersteller und der EMA (2024)

Teil C Die weiteren Reaktionen (2025)

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Teil A Die nach wie vor ungeklärten Fragen zu mResvia und Comirnaty

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30 Fragen zu mResvia

1 ► Enthält mResvia bakterielle DNA oder Plasmide?

2 ► Hat der Hersteller bei der Entwicklung von mResvia berücksichtigt, dass sich die tRNA-Ausstattung in den diversen menschlichen Organen unterscheidet?

3 ► Wie beschreibt Moderna in Bezug auf mResvia die Rolle der Chaperone, der Faltungshelferproteine?

4 ► Wie ist das sich nach Behandlung mit mResvia in sehr, sehr vielen Körperzellen bildende toxische Fremdeiweiß, bekanntlich der Versuch einer Annäherung an das virale Glykoprotein, durch Moderna in den Phasen I, II und III betrachtet und bewertet worden, mittels Kryo-Elektronenmikroskopie (Cryo-EM), Röntgenkristallstrukturanalyse, NMR-Spektroskopie?

5 ► Wird mResvia zu Proteinfehlfaltung führen und dadurch die Zellen etwa mit Einschlusskörperchen (inclusion bodies) vermüllen oder mit Proteinaggregation verbundene Erkrankungen verursachen ähnlich wie Alzheimer oder Parkinson?

6 ► Gibt es Rückstellproben aus allen Phasen der Entwicklung von mResvia?

7 ► Berücksichtigte Moderna die unter #COptiGate zur Codon-Optimierung (Codon Optimization) bekannt gewordenen Warnungen?

8 ► Codons müssen für den jeweiligen Organismus geeignet sein, s. GenScript Codon Usage Frequency Table (chart). Wie ist Moderna beim Codon-Optimieren vorgegangen?

9 ► Jede Codon-Optimierung ist auch ein Eingriff in die Translationsgeschwindigkeit, die ebenfalls die Proteinfaltung verändert. Wurde das untersucht?

10 ► Wurde durch den Hersteller das Aufeinanderbezogensein und Zusammenspiel zwischen Codons und transfer-RNA (tRNA) verstanden und berücksichtigt?

11 ► Wird der Öffentlichkeit erläutert werden, dass in allen mit mResvia behandelten (“geimpften”) Menschen innerhalb von Stunden alle Lymphknoten, das gesamte Endothel (Gefäßauskleidung), Gehirn und Rückenmark, Herzmuskel, Nieren, Leber, Lunge, Knochenmark, Eierstöcke (weiblich), Prostata (männlich), Speicheldrüsen, Haut, Milz, Hoden (männlich), Thymusdrüse, Schilddrüse und Gebärmutter (weiblich) erreicht werden, wobei grundsätzlich jede der das im Körper hergestellten Pseudo-Glykoprotein und ein Abfallprodukt, mithin Fremdeiweiße repräsentierenden Zellen im nachfolgenden Immunangriff zerstört wird, also auch im Fall einer Herzmuskelzelle, Hirngewebszelle, Endothelzelle oder Stammzelle?

12 ► Werden die menschlichen Stammzellen durch mResvia zerstört?

13 ► Kapillaren sind die kleinsten Blutgefäße, nur etwa 0,5 mm lang und mit einem Durchmesser von lediglich 5 bis 10 µm. Sie bilden ein feines Netzwerk in den Organen und Geweben des Körpers und ermöglichen den Stoffaustausch zwischen Blut und Gewebe. Womit ist sichergestellt, dass die vier verschiedenen Lipidnanopartikel von mResvia, darunter das basische Lipid SM-102 (SM-102, Ionizable Amino Lipid), in der beabsichtigten Nanogröße bleiben und nicht möglicherweise im Körper, etwa in den Kapillaren als den feinsten Gefäßen, zu größeren Lipidtropfen fusionieren?

14 ► Wie ist die Halbwertszeit der Lipidnanopartikelkomponenten von mResvia im menschlichen Körper? Wie schnell werden diese abgebaut und metabolisiert oder ausgeschieden?

15 ► Wie viele Lipidnanopartikel (LNP) sind in einer Dosis mResvia enthalten und in welcher Größenordnung bestehen Schwankungen zwischen einzelnen Chargen bzw. Dosen des Produkts? Wird die Öffentlichkeit, werden die Menschen in Deutschland über diese Anzahl von Lipidnanopartikeln in Kenntnis gesetzt?

16 ► Wie viele mod-mRNA-Sequenzen sind in einem LNP enthalten und wie groß ist die Schwankungsbreite? Werden die Menschen in Deutschland über diese Anzahl von modRNA-Sequenzen in Kenntnis gesetzt?

17 ► Hat der Hersteller von mResvia die Rolle der Exosomen im Körper des Gentherapierten und in Bezug auf eine Ausbreitung des mod-mRNA-Gentherapeutikums bzw. der erst im Körper gebildeten eigentlichen pharmakologisch aktiven, entfernt glykoproteinähnlichen Substanz untersucht?

18 ► Warnt das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) die Bevölkerung, Stichwort Shedding, vor der auch exosomalen Ausbreitung des mod-mRNA-Gentherapeutikums mResvia bzw. der erst im menschlichen Körper gebildeten pharmakologisch aktiven, entfernt virusproteinähnlichen toxischen Substanz?

19 ► Wie werden alle Schwangeren, wie wird die übrige Öffentlichkeit über die Gefahr der Plazentagängigkeit von mResvia informiert?

20 ► Werden Sie die Empfehlung und Ermahnung aussprechen, die Behandlung Schwangerer und potentiell Schwangerer, Mädchen ab ihrer Menarche und Frauen vor ihrer Menopause mit mResvia zu unterlassen, weil Gefahr besteht, dass mResvia über Plazenta und Nabelschnur in potentiell jede Körperzelle des Ungeborenen eindringt und dort Schaden verursacht oder den Tod? (Entsprechendes gilt für das Produkt elasomeran, Spikevax, Entwicklungsname mRNA-1273.)

21 ► Warum erfolgt keine Anpassung der Dosis mod-mRNA, warum keine Anpassung der erst im Körper des Gentherapierten gebildeten eigentlichen pharmakologisch aktiven Substanz an das Körpergewicht des jeweiligen experimentell Behandelten?

22 ► Werden die Menschen darüber informiert, dass die mod-mRNA von mResvia viele Monate, die im Körper gebildeten entfernt virusähnlichen toxischen Proteine möglicherweise ein oder zwei Jahre lang im Gewebe oder Blut des Behandelten vorhanden sein werden?

23 ► Membranlipide sind Lipide, die in Biomembranen wie der Zellmembran vorkommen und diesen Stabilität, Flexibilität und Semipermeabilität verleihen. Die Zellmembran ist eine Membran aus Lipiden und Eiweißen, die jede Zelle gegenüber ihrer Umwelt abgrenzt und somit das Aufrechterhalten ihres internen, lebenswichtigen Milieus ermöglicht. Die vier Lipide von mResvia sind SM-102 (Heptadecan-9-yl 8-((2-hydroxyethyl) (6-oxo-6-(undecyloxy) hexyl) amino) octanoate), Cholesterol, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC), 1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000 (PEG2000-DMG). Droht die Gesamtheit der lebenswichtigen Membranen im Körper des Gentherapierten durch Einbau der in mResvia enthaltenen synthetischen Lipide Schaden zu erleiden?

24 ► Drohen die Zellorganellen, etwa die Mitochondrien, im Körper des mit mResvia Gentherapierten Schaden zu erleiden?

25 ► Zensurbalken in den Verträgen und Protokollen zu mResvia wie zu jedem einzelnen Bestandteil von mResvia verhöhnen die Menschenwürde, das Leitbild des mündigen Bürgers und den Grundsatz der Informierten Einwilligung (informed consent). Werden Sie sich dafür einsetzen, dass jede Schwärzung sowie jeder Redaction Code (Zensurvermerk) (b) (4) bzw. (b) (6) zu mResvia aufgehoben wird?

26 ► Akkumuliert das toxische und im Körper des gentherapierten (des “geimpften”) Menschen gebildete, entfernt Virus-Oberflächenprotein-ähnliche Protein im Gehirn, allgemein im Nervengewebe etwa um die motorischen Endplatten (myoneuronalen Synapsen), in den weiblichen oder männlichen Gonaden?

27 ► EU Risk Management Plan for Spikevax (Page 32 of 195), der Nachwuchs der mit elasomeran (Hersteller Moderna) behandelten weiblichen Sprague-Dawley-Ratten zeigt Knochenfehlbildung (skeletal malformation), namentlich Skelettvariationen in Form von verbogenen Rippen sowie ein erhöhtes Vorkommen von Knötchen (skeletal variations consisting of wavy ribs and increase nodules). Sind derartige Knochenfehlbildungen beim menschlichen Nachwuchs nach Behandlung einer schwangeren Frau mit mResvia zu erwarten?

28 ► Immunprivileg bedeutet, dass einige Zelltypen nicht im Zuge einer Immunreaktion erkannt und zerstört werden können. Immunprivilegierte Zellen bieten Pathogenen und Tumoren eine Möglichkeit zur Immunevasion. Verschiedene menschliche Zelltypen und Gewebe besitzen eine Form von Immunprivileg, z. B. Hodengewebe, Haarfollikel und Nagelbette, Keratinozyten, Cornea, Plazenta und Fötus, Neuronen sowie Stammzellen, und können nicht von Teilen des Immunsystems erkannt und zerstört werden. Was geschieht mit diesen immunprivilegierten Zellen nach Transfektion mit mod-mRNA (modRNA), was nach Transfektion mit modRNA und bakterieller DNA bzw. mit Plasmiden?

29 ► Die Lipidnanopartikel (LNP) umhüllen sich, abhängig vom, durchaus individuell verschiedenen, Körpermilieu und Organmilieu sowie von der Elektrostatik (Zeta-Potential) des LNP, mit einer Bedeckung (Corona) und mit Folgen für die dann bevorzugt angesteuerten Organe und Gewebe, für die Möglichkeit des Wanderns durch die Kapillaren, für die Gefahr des Verklumpens. Wurde das ausreichend untersucht?

30 ► Die Gentherapien auf Grundlage einer mod-mRNA (modRNA) benötigen eine sehr genau eingestellte Oberflächenladung, ein Zeta-Potential beispielsweise von – 3,13 mV (minus 3,13 Millivolt), um bestimmte Zelltypen oder Organgewebe zu vermeiden oder zu erreichen, etwa Nervenzellen oder die Gonaden. Wird das Zeta-Potential jeder Charge permanent kontrolliert und bekanntgegeben?

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30 Fragen zu Comirnaty

1 ► Wurden bei der FDA bzw. EMA mittels Copy and Paste gefälschte “Western Blot” eingereicht, gründet die durch Emer Cooke, seit dem 16.11.2020 Geschäftsführende Direktorin der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA), am 21.12.2020 ausgesprochene Empfehlung und nachfolgend die zunächst bedingte EU-weite Marktzulassung (CMA, Conditional Marketing Authorisation) auf einer Täuschungshandlung, auf Betrug?

2 ► Für wie gefährlich hält das Paul-Ehrlich-Institut ein Vorhandensein von Plasmiden in der Substanz tozinameran (Comirnaty) und wie begründet das PEI seine Bewertung?

3 ► Wann und wie wird das Paul-Ehrlich-Institut die Öffentlichkeit über das Vorhandensein von Plasmiden in der Substanz tozinameran (Comirnaty) informieren?

4 ► Haben Uğur Şahin und Özlem Türeci bei Entwicklung des sogenannten “Impfstoffs” berücksichtigt, dass sich tRNA-Ausstattung in den diversen menschlichen Organen unterscheidet?

5 ► Wie beschreiben die beiden BioNTech-Gründer in Bezug auf tozinameran (Comirnaty) die Rolle der Chaperone, der Faltungshelferproteine?

6 ► Wie ist das sich nach Behandlung (“Impfung”) mit tozinameran (Comirnaty) in sehr, sehr vielen Körperzellen bildende toxische Fremdeiweiß, gemäß Şahins und Türecis Wunschtraum bekanntlich der Versuch einer Annäherung an das virale Spikeprotein, durch BioNTech in den Phasen I, II und III sowie seit dem 27.12.2020 betrachtet und bewertet worden, mittels Kryo-Elektronenmikroskopie (Cryo-EM), Röntgenkristallstrukturanalyse, NMR-Spektroskopie?

7 ► Wie haben Şahin und Türeci die Erkenntnisse oder vielmehr jene offenen Fragen berücksichtigt, die der bereits 2020 bekannt waren, noch vor dem deutschen Ausrollen der unnötigen und verbrecherischen sogenannten “Impfkampagne”, und die bei Rory Henderson, Robert J. Edwards, Katayoun Mansouri, et al. zu lesen sind (Controlling the SARS-CoV-2 spike glycoprotein conformation (Nat Struct Mol Biol 27, 925–933 (2020). doi.org/10.1038/s41594-020-0479-4.)?

8 ► Wird tozinameran (Comirnaty) zu Proteinfehlfaltung führen, die Zellen vermüllen und mit Proteinaggregation verbundene Erkrankungen verursachen ähnlich wie Alzheimer oder Parkinson?

9 ► Gibt es Rückstellproben von Variante acht, BNT162b2 (V8)?

10 ► Sind für die eingereichte Kandidatur der schließlich, zunächst bedingte (CMA, Conditional Marketing Authorisation), Marktzulassung erlangenden Variante neun, BNT162b2 (V9) alle vorausgehenden Prüfschritte, etwa zu Phase 1, durchgeführt worden oder wurde für Phase 2/3 auf die Versuchsergebnisse zu Variante acht BNT162b2 (V8) zurückgegriffen?

11 ► Wie berücksichtigt BioNTech, wie das PEI die mittlerweile einem Teil der Öffentlichkeit unter #COptiGate zum Codon-Optimierung (Codon Optimization) bekannt gewordenen Warnungen?

12 ► Codons müssen für den jeweiligen Organismus geeignet sein, s. GenScript Codon Usage Frequency Table (chart). Wie ist BioNTech beim Codon-Optimieren vorgegangen?

13 ► Jede Codon-Optimierung ist auch ein Eingriff in die Translationsgeschwindigkeit, was ebenfalls die Proteinfaltung verändert. Wurde das untersucht?

14 ► Wurde durch BioNTech das Aufeinanderbezogensein und Zusammenspiel zwischen Codons und transfer-RNA (tRNA) wenigstens ungefähr verstanden und plausibel und verantwortungsvoll berücksichtigt?

15 ► Wie will das Paul-Ehrlich-Institut der Öffentlichkeit erläutern, vgl. TGA Seite 45, dass bei allen mit BNT162b2 (tozinameran, Comirnaty) behandelten Frauen oder Mädchen und bei allen Männern oder Jungen auch “Herz, Nieren, Leber, Lunge, Eierstöcke (weiblich), Prostata (männlich), Speicheldrüsen, Haut, Rückenmark, Milz, Hoden (männlich), Thymusdrüse, Schilddrüse, Gebärmutter (weiblich)” erreicht werden, wobei jede der die Pseudo-Spikes und die Abfallprodukte, mithin Fremdeiweiße repräsentierenden Zellen im nachfolgenden Autoimmunangriff zerstört wird?

16 ► Womit ist sichergestellt, dass die verschiedenen Lipidnanopartikel, bei tozinameran / Comirnaty sind es ALC-0159, ALC-0315, DSPC, Cholesterin, in der beworbenen Nanogröße bleiben und nicht möglicherweise im Körper, etwa in den Körpergefäßen, zu größeren Lipidtropfen fusionieren?

17 ► Wie ist die Halbwertszeit der Lipidnanopartikelkomponenten im Körper? Wie schnell werden diese abgebaut und metabolisiert oder ausgeschieden? Bitte aufschlüsseln nach jedem einzelnen der LNP (beispielsweise ALC-0159, ALC-0315, DSPC, Cholesterin) sowie einerseits nach Comirnaty und andererseits nach Spikevax.

18 ► Wie viele Lipidnanopartikel (LNP) sind in einer Dosis der nicht erforderlichen und schädigenden oder tödlichen experimentellen Substanz tozinameran, Comirnaty einerseits und in der nicht erforderlichen und schädigenden oder tödlichen experimentellen Substanz elasomeran, Spikevax andererseits enthalten und in welcher Größenordnung bestehen Schwankungen zwischen einzelnen Chargen bzw. Dosen des gleichen experimentellen Produkts (“Impfstoff”)? Haben Sie die Öffentlichkeit, die Menschen in Deutschland über diese Anzahl von Lipidnanopartikeln in Kenntnis gesetzt, wenn nein, warum nicht?

19 ► Wie viele modRNA-Sequenzen sind in einem LNP enthalten und wie groß ist die Schwankungsbreite, in Bezug auf Comirnaty einerseits und andererseits auf Spikevax? Haben Sie die Menschen in Deutschland über diese Anzahl von modRNA-Sequenzen in Kenntnis gesetzt, wenn nein, warum nicht?

20 ► Warum und wie lange noch will sich das Paul-Ehrlich-Institut, tozinameran (Comirnaty) und damit eben auch die durch das US-amerikanische Echelon sowie durch die deutsche Evonik hergestellten Lipidnanopartikel ALC-0159 und ALC-0315 betreffend, hinter dem durchaus andersartigen und mitnichten an Millionen von überwiegend völlig gesunden Menschen eingesetzten patisiran (Onpattro) verstecken?

21 ► Haben BioNTech / Pfizer im Jahr 2020 in Bezug auf BNT162b2 (V8) bzw. BNT162b2 (V9) die Rolle der Exosomen in Bezug auf eine zusätzliche Ausbreitung des modRNA-Gentherapeutikums (des “mRNA-Impfstoffes”) bzw. der pharmakologisch aktiven, entfernt stachelproteinähnlichen Substanz untersucht, war ihnen diese Möglichkeit des Weitertragens überhaupt bekannt?

22 ► Wann wird das Paul-Ehrlich-Institut die Bevölkerung, Stichwort Shedding, vor der eben auch exosomalen Ausbreitung des modRNA-Gentherapeutikums (des “mRNA-Impfstoffes”) bzw. der pharmakologisch aktiven, entfernt stachelproteinähnlichen Substanz warnen, der im menschlichen Körper gebildeten “Spikes”?

23 ► Wie und wann wird das Paul-Ehrlich-Institut alle Schwangeren und die übrige Öffentlichkeit über die offensichtliche Gefahr der Plazentagängigkeit der experimentellen Substanz tozinameran (Comirnaty) informieren?

24 ► Jedermann sollte die Empfehlung und Ermahnung aussprechen, die Behandlung (“Schutzimpfung”) Schwangerer und potentiell Schwangerer, Mädchen ab ihrer Menarche und Frauen vor ihrer Menopause zu unterlassen, weil Gefahr besteht, dass tozinameran (Comirnaty) über Plazenta und Nabelschnur in potentiell jede Körperzelle des Ungeborenen eindringt und dort Schaden verursacht oder den Tod (Entsprechendes gilt für elasomeran, Spikevax). Sieht das PEI das anders?

25 ► Die vielen Zensurbalken in den Verträgen und Protokollen zu den modRNA (“mRNA”) enthaltenden Substanzen („Impfstoffen“) müssen weg, vgl. b. Dr. John Campbell (Pfizer, blanked out pages) am 21.10.2022 (youtube.com/watch?v=HnSnQor8zDY), der MEP ist Cristian Terheș. Geschwärzte Sätze, Absätze oder ganze Seiten zu jenen experimentellen Substanzen, die in Deutschland durch PEI, RKI, STIKO, Amtsärzte, G-BA, BZgA, den jeweiligen amtierenden Bundesgesundheitsminister und die Landesgesundheitsministerien beworben und seit dem 27.12.2020 millionenfach den Menschen in den Körper eingebracht worden sind, verhöhnen die Menschenwürde, das Leitbild des mündigen Bürgers und den Grundsatz der informierten Einwilligung (informed consent). Wie und wann wird sich das Paul-Ehrlich-Institut dafür einsetzen, dass sämtliche Schwärzungen in den Verträgen mit den Herstellern der sogenannten “Corona-Impfstoffe”, etwa mit BioNTech / Pfizer, aufgehoben werden?

26 ► Akkumuliert das toxische und im Körper des gentherapierten (des “geimpften”) Menschen gebildete, entfernt Spike-Protein-ähnliche Protein im Gehirn, allgemein im Nervengewebe etwa um die motorischen Endplatten (myoneuronalen Synapsen), in den weiblichen oder männlichen Gonaden?

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Edward von Roy, Diplom-Sozialarbeiter/-Sozialpädagoge (FH)

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Teil B Die Antworten der beiden Hersteller und der EMA (2024)

[ Man beachte, dass die deutschen Antworten im Schreiben der Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) lediglich eine Übersetzung der englischen Originalantwort sind. ]

[ Hier sind alle Fragen nur so zu lesen, wie Edward von Roy sie an die European Medicines Agency, an die E-Mail-Adresse von Emer Cooke, tatsächlich eingereicht hat, und nicht in der englischen, durch die EMA erstellten Übersetzung oder in Form der dort angefertigten Rückübersetzung ins Deutsche. ]

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30 Fragen zu mResvia

[ Antwort der EMA an Edward von Roy am 25.10.2024 · 25. Oktober 2024 um 09:27, Betreffzeile: mResvia (mRNA-1345) – ASK-190229 ]

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1 ► Enthält mResvia bakterielle DNA oder Plasmide?

The mRNA in mResvia is manufactured using a linearised plasmid DNA template. A plasmid is a small, circular DNA molecule that is not part of a cell’s chromosomes. Plasmids occur naturally in bacterial cells and contain information (genes) that may be beneficial for the survival of these bacteria.

During the manufacturing process, plasmid DNA from bacterial cells is used to make the mRNA in the vaccines. Once the mRNA has been produced, the manufacturing process includes steps to break down the DNA and remove the DNA template as it is no longer needed. The manufacturing process is carefully controlled to ensure that the DNA template is removed.

The DNA template is not intended to be part of the final mRNA vaccines; however, very small amounts of residual DNA fragments may still be present. EMA has set appropriate limits for the level of residual DNA in the vaccines. The manufacturing process and control strategy are designed to ensure that potential residual DNA does not exceed this approved safe level. Every batch of active substance is tested to confirm this.

Die mRNA in mResvia wird mithilfe einer linearisierten Plasmid-DNA-Vorlage hergestellt. Ein Plasmid ist ein kleines, ringförmiges DNA-Molekül, das nicht Teil der Chromosomen einer Zelle ist. Plasmide kommen natürlicherweise in Bakterienzellen vor und enthalten Informationen (Gene), die für das Überleben dieser Bakterien von Vorteil sein können.

Während des Herstellungsprozesses wird Plasmid-DNA aus Bakterienzellen verwendet, um die mRNA in den Impfstoffen herzustellen. Sobald die mRNA hergestellt wurde, beinhaltet der Herstellungsprozess Schritte, um die DNA zu zerkleinern und die DNA-Vorlage zu entfernen, da sie nicht mehr benötigt wird. Der Herstellungsprozess wird sorgfältig kontrolliert, um sicherzustellen, dass die DNA-Vorlage entfernt wird.

Die DNA-Vorlage ist nicht dafür vorgesehen, Teil der endgültigen mRNA-Impfstoffe zu sein; es können jedoch noch sehr geringe Mengen an DNA-Restfragmenten vorhanden sein. Die EMA hat angemessene Grenzwerte für den Rest-DNA-Gehalt in den Impfstoffen festgelegt. Der Herstellungsprozess und die Kontrollstrategie sind so konzipiert, dass sichergestellt ist, dass die potenzielle Rest-DNA diesen zugelassenen sicheren Wert nicht überschreitet. Jede Charge des Wirkstoffs wird getestet, um dies zu bestätigen.

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2 ► Hat der Hersteller bei der Entwicklung von mResvia berücksichtigt, dass sich die tRNA-Ausstattung in den diversen menschlichen Organen unterscheidet?

Although there may be some variation to ensure expression of tissue-specific proteins, the overall protein synthesis machinery is believed to be the same in all human tissues.

In the case of mRNA vaccines, the mRNA is expected to be mainly translated in cells around the site of injection and the lymph nodes. This is backed up with data from animal studies with an mRNA COVID-19 vaccine, which used much higher doses of the vaccine than given to people. These studies found that the mRNA and lipid nanoparticles stay mainly at the injection site including lymph nodes, with levels decreasing quickly over 9 days confirming rapid breakdown. Only small amounts were shown to reach other tissues, mainly the liver.

Obwohl es einige Unterschiede geben kann, um die Expression gewebespezifischer Proteine sicherzustellen, wird angenommen, dass die gesamte Proteinsynthese-Maschinerie in allen menschlichen Geweben gleich ist.

Bei mRNA-Impfstoffen wird erwartet, dass die mRNA hauptsächlich in Zellen um die Injektionsstelle und die Lymphknoten herum translatiert wird. Dies wird durch Daten aus Tierversuchen mit einem mRNA-COVID-19-Impfstoff gestützt, bei denen viel höhere Dosen des Impfstoffs verwendet wurden als bei Menschen. Diese Studien ergaben, dass die mRNA- und Lipidnanopartikel hauptsächlich an der Injektionsstelle einschließlich der Lymphknoten verbleiben, wobei die Konzentrationen innerhalb von 9 Tagen schnell abnehmen, was einen raschen Abbau bestätigt. Es wurde nachgewiesen, dass nur geringe Mengen andere Gewebe, hauptsächlich die Leber, erreichen.

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3 ► Wie beschreibt Moderna in Bezug auf mResvia die Rolle der Chaperone, der Faltungshelferproteine?

Chaperone proteins help newly-formed proteins to take on the correct structure. There is no reason to assume that chaperone proteins would act in a different way during the synthesis of RSV-1 glycoprotein F.

The mRNA in mResvia is designed to ensure that the protein produced is in a stabilised conformation. Characterisation studies submitted by the company have shown that the size of the expressed protein is as would be expected, confirming that the protein has been properly translated.

Chaperonproteine helfen neu gebildeten Proteinen, die richtige Struktur anzunehmen. Es gibt keinen Grund anzunehmen, dass Chaperonproteine bei der Synthese von RSV-1-Glykoprotein F anders wirken würden.

Die mRNA in mResvia ist so konzipiert, dass das produzierte Protein in einer stabilisierten Konformation vorliegt. Vom Unternehmen vorgelegte Charakterisierungsstudien haben gezeigt, dass die Größe des exprimierten Proteins den Erwartungen entspricht, was bestätigt, dass das Protein ordnungsgemäß translatiert wurde.

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It is unclear what ‘toxic foreign protein’ refers to. If this refers to the RSV membrane-anchored glycoprotein F encoded by the mRNA, there is no reason to believe that this protein is toxic. General toxicity studies were conducted in rats that received doses that were higher than those used in humans; these did not show any toxicity.

The company submitted results from protein characterisation studies, which confirmed the size of the expressed RSV-1 glycoprotein F protein. The presence of the protein is also confirmed indirectly by the antibodies produced against it. As mentioned above, after vaccination the protein is mainly produced in the cells around the site of injection and in the lymph nodes.

Es ist unklar, worauf sich der Begriff „toxisches Fremdprotein“ bezieht. Wenn damit das durch die mRNA kodierte, in der RSV-Membran verankerte Glykoprotein F gemeint ist, gibt es keinen Grund zu der Annahme, dass dieses Protein toxisch ist. Es wurden allgemeine Toxizitätsstudien an Ratten durchgeführt, die Dosen erhielten, die höher waren als die beim Menschen verwendeten; diese zeigten keine Toxizität.

Das Unternehmen legte Ergebnisse von Protein-Charakterisierungsstudien vor, die die Größe des exprimierten RSV-1-Glykoprotein-F-Proteins bestätigten. Das Vorhandensein des Proteins wird auch indirekt durch die gegen das Protein produzierten Antikörper bestätigt. Wie oben erwähnt, wird das Protein nach der Impfung hauptsächlich in den Zellen um die Injektionsstelle herum und in den Lymphknoten produziert.

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The mRNA in mResvia is designed to ensure that the protein is produced in a stabilised conformation. The fact that the body produces antibodies against the RSV-1 glycoprotein F after vaccination confirms that the protein is synthesised in the correct conformation. As with other proteins produced by the body, any misfolded protein would be broken down quickly and removed.

It is highly unlikely that the protein produced by mResvia could cause diseases involving protein aggregation. It is not produced in large quantities or for any significant length of time, nor does it remain in the body very long. Moreover, the mechanism underlying diseases such as Alzheimer’s or Parkinson’s disease are very complex and are caused by errors in the cell signalling pathways, leading to abnormal forms of specific proteins found in certain brain cells.

Die mRNA in mResvia ist so konzipiert, dass das Protein in einer stabilisierten Konformation produziert wird. Die Tatsache, dass der Körper nach der Impfung Antikörper gegen das RSV-1-Glykoprotein F produziert, bestätigt, dass das Protein in der richtigen Konformation synthetisiert wird. Wie bei anderen vom Körper produzierten Proteinen würde jedes fehlgefaltete Protein schnell abgebaut und entfernt werden.

Es ist höchst unwahrscheinlich, dass das von mResvia produzierte Protein Krankheiten verursachen kann, die mit Proteinaggregation einhergehen. Es wird weder in großen Mengen noch über einen längeren Zeitraum produziert und verbleibt auch nicht sehr lange im Körper. Darüber hinaus sind die Mechanismen, die Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson zugrunde liegen, sehr komplex und werden durch Fehler in den zellulären Signalwegen verursacht, die zu abnormalen Formen spezifischer Proteine führen, die in bestimmten Gehirnzellen vorkommen.

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6 ► Gibt es Rückstellproben aus allen Phasen der Entwicklung von mResvia?

“Good manufacturing practice (GMP) guidelines provides information on retention of samples of investigational medicinal products. You can find more in the link below:

health.ec.europa.eu/document/download/a0b206a0-5788-406b-9e20-e0525b16e712_en?filename=guideline_adopted_1_en_act_part1_v3.pdf

All medicine developers are responsible for ensuring that they and any parties working for them comply with standards set out in European Union (EU) legislation and guidelines for good clinical practice (GCP), good laboratory practice (GLP) and good manufacturing practice (GMP) for investigational medicinal products.

If concerns are identified during the assessment of a marketing authorisation application, the need for a GLP or GCP inspection will be considered and undertaken if this agreed as needed by EMA’s human medicines committee, the CHMP.

Die Richtlinien für die gute Herstellungspraxis (GMP) enthalten Informationen zur Aufbewahrung von Rückstellmustern von Prüfpräparaten. Weitere Informationen finden Sie unter folgendem Link:

health.ec.europa.eu/document/download/a0b206a0-5788-406b-9e20-e0525b16e712_en?filename=guideline_adopted_1_en_act_part1_v3.pdf

Alle Arzneimittelentwickler sind dafür verantwortlich, dass sie und alle für sie arbeitenden Parteien die in den Rechtsvorschriften und Leitlinien der Europäischen Union (EU) festgelegten Standards für gute klinische Praxis (GCP), gute Laborpraxis (GLP) und gute Herstellungspraxis (GMP) für Prüfpräparate einhalten.

Wenn bei der Bewertung eines Antrags auf Marktzulassung Bedenken festgestellt werden, wird die Notwendigkeit einer GLP- oder GCP-Inspektion geprüft und durchgeführt, wenn dies vom Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA, dem CHMP, als notwendig erachtet wird.

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7 ► Berücksichtigte Moderna die unter #COptiGate zur Codon-Optimierung (Codon Optimization) bekannt gewordenen Warnungen?

EMA is not familiar with the nature of these warnings and we therefore comment further in relation to this.

Die EMA ist mit der Art dieser Warnhinweise nicht vertraut und wir nehmen daher weiter dazu Stellung.

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8 ► Codons müssen für den jeweiligen Organismus geeignet sein, s. GenScript Codon Usage Frequency Table (chart). Wie ist Moderna beim Codon-Optimieren vorgegangen?

Please see question 9.

Siehe Frage 9.

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9 ► Jede Codon-Optimierung ist auch ein Eingriff in die Translationsgeschwindigkeit, die ebenfalls die Proteinfaltung verändert. Wurde das untersucht?

As described above, the proper production of the RSV-1 glycoprotein F protein upon vaccination has been verified. Codon optimisation is applied only to increase the amount of protein produced; any potential protein misfolding would lead to degradation of the misfolded protein. This is not different from what would occur during a natural infection with RSV.

Wie oben beschrieben, wurde die ordnungsgemäße Produktion des RSV-1-Glykoprotein-F-Proteins nach der Impfung verifiziert. Die Codonoptimierung wird nur angewendet, um die Menge des produzierten Proteins zu erhöhen; jede mögliche Proteinfehlfaltung würde zur Degradation des fehlgefalteten Proteins führen. Dies unterscheidet sich nicht von dem, was bei einer natürlichen Infektion mit RSV auftreten würde.

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10 ► Wurde durch den Hersteller das Aufeinanderbezogensein und Zusammenspiel zwischen Codons und transfer-RNA (tRNA) verstanden und berücksichtigt?

Please see question 9.

Siehe Frage 9.

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Please refer to our answer to question 2 on the distribution of the vaccine.

According to the vaccine’s summary of product characteristics, the toxicity potential of the vaccine in humans is very low. General toxicity studies were conducted in rats that received doses that were higher than those used in humans. Transient and reversible injection site oedema and erythema and transient and reversible changes in laboratory tests (including increases in eosinophils, activated partial thromboplastin time, and fibrinogen) were observed.

Animal studies also found that there were no vaccine-related adverse effects on female fertility, pregnancy, embryo foetal or offspring development or postnatal development.

For further details of the biodistribution and toxicology studies, please refer to page 20 onwards of the assessment report.

Bitte beachten Sie unsere Antwort auf Frage 2 zur Verteilung des Impfstoffs.

Laut der Zusammenfassung der Produktmerkmale des Impfstoffs ist das Toxizitätspotenzial des Impfstoffs beim Menschen sehr gering. Es wurden allgemeine Toxizitätsstudien an Ratten durchgeführt, die Dosen erhielten, die höher waren als die beim Menschen verwendeten. Es wurden vorübergehende und reversible Ödeme und Erytheme an der Injektionsstelle sowie vorübergehende und reversible Veränderungen in Labortests (einschließlich Zunahme von Eosinophilen, aktivierter partieller Thromboplastinzeit und Fibrinogen) beobachtet. Tierstudien ergaben außerdem, dass es keine impfstoffbedingten Nebenwirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit, Schwangerschaft, Embryo-, Fötus- oder Nachkommenentwicklung oder die postnatale Entwicklung gab.

Weitere Einzelheiten zu den Studien zur Biodistribution und Toxikologie finden Sie ab Seite 20 des Bewertungsberichts.

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12 ► Werden die menschlichen Stammzellen durch mResvia zerstört?

There is no evidence that mResvia or other mRNA vaccines damage stem cells. The side effect profile for mResvia or other mRNA vaccines does not include blood stem cell-related disorders.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass mResvia oder andere mRNA-Impfstoffe Stammzellen schädigen. Das Nebenwirkungsprofil für mResvia oder andere mRNA-Impfstoffe umfasst keine Störungen im Zusammenhang mit Blutstammzellen.

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The LNPs used in mResvia are similar to those used for the COVID-19 vaccine Spikevax. They help the mRNA enter human cells and keep it from being degraded too early. Some components of LNPs also help to assure the quality of the vaccine (e.g. maintain stability and ensure its components work) during the storage period.

There is no evidence to suggest that LNPs reform in larger droplets and collect in capillaries. The vaccine, which only contains a very small amount of these LNPs, is injected into a muscle, not the blood stream. Once injected into the muscle tissue of a person, the lipid nanoparticles fuse with the cell membrane of human cells which is also made up of lipids (fats). This mainly happens in cells of the immune system at the injection site and allows the mRNA to enter these cells. The immune cells that contain the lipid nanoparticles and the mRNA then move to the nearby lymph nodes, where they stimulate the immune system.

Data submitted by the company as part of mResvia’s marketing authorisation application showed that, in rats, the SM-102 lipid component and its metabolites underwent rapid clearance and elimination via the kidney (metabolites only) and liver (intact SM-102 and metabolites) to less than 3% of the maximum level 24 hours after dosing.

Die in mResvia verwendeten LNPs ähneln denen, die für den COVID-19-Impfstoff Spikevax verwendet werden. Sie helfen der mRNA, in menschliche Zellen einzudringen, und verhindern, dass sie zu früh abgebaut wird. Einige Bestandteile von LNPs tragen auch dazu bei, die Qualität des Impfstoffs (z. B. die Stabilität zu erhalten und sicherzustellen, dass seine Bestandteile funktionieren) während der Lagerzeit zu gewährleisten.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass sich LNPs in größeren Tröpfchen neu formieren und sich in Kapillaren ansammeln. Der Impfstoff, der nur eine sehr geringe Menge dieser LNPs enthält, wird in einen Muskel injiziert, nicht in den Blutkreislauf. Nach der Injektion in das Muskelgewebe einer Person verschmelzen die Lipidnanopartikel mit der Zellmembran menschlicher Zellen, die ebenfalls aus Lipiden (Fetten) besteht. Dies geschieht hauptsächlich in Zellen des Immunsystems an der Injektionsstelle und ermöglicht es der mRNA, in diese Zellen einzudringen. Die Immunzellen, die die Lipidnanopartikel und die mRNA enthalten, wandern dann zu den nahe gelegenen Lymphknoten, wo sie das Immunsystem stimulieren.

Die vom Unternehmen im Rahmen des Zulassungsantrags für mResvia vorgelegten Daten zeigten, dass bei Ratten die SM-102-Lipidkomponente und ihre Metaboliten 24 Stunden nach der Verabreichung einer raschen Ausscheidung und Eliminierung über die Niere (nur Metaboliten) und die Leber (intaktes SM-102 und Metaboliten) auf weniger als 3 % des Maximalwerts unterlagen.

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14 ► Wie ist die Halbwertszeit der Lipidnanopartikelkomponenten von mResvia im menschlichen Körper? Wie schnell werden diese abgebaut und metabolisiert oder ausgeschieden?

As explained above, data submitted by the company for evaluation as part of mResvia’s marketing authorisation application showed that, in rats, the SM-102 lipid component and its metabolites underwent rapid clearance and elimination via the kidney (metabolites only) and liver (intact SM-102 and metabolites) to less than 3% of the maximum level 24 hours after dosing.

mResvia uses the same LNP structure as the COVID-19 vaccine Spikevax. Animal studies with the COVID-19 mRNA vaccines, which used much higher doses of the vaccine than those given to people, found that the mRNA and lipid nanoparticles stay mainly at the injection site including lymph nodes, with levels quickly decreasing over 9 days, which confirms rapid breakdown. Only small amounts were shown to reach other tissues, mainly the liver.

Wie oben erläutert, zeigten die vom Unternehmen im Rahmen des Zulassungsantrags für mResvia zur Bewertung eingereichten Daten, dass bei Ratten die Lipidkomponente SM-102 und ihre Metaboliten 24 Stunden nach der Verabreichung eine schnelle Clearance und Elimination über die Niere (nur Metaboliten) und die Leber (intaktes SM-102 und Metaboliten) auf weniger als 3 % des Maximalwerts aufwiesen.

mResvia verwendet dieselbe LNP-Struktur wie der COVID-19-Impfstoff Spikevax. Tierstudien mit den COVID-19-mRNA-Impfstoffen, bei denen viel höhere Impfstoffdosen verabreicht wurden als bei Menschen, ergaben, dass die mRNA- und Lipidnanopartikel hauptsächlich an der Injektionsstelle einschließlich der Lymphknoten verbleiben, wobei die Werte innerhalb von 9 Tagen schnell abnehmen, was einen schnellen Abbau bestätigt. Es wurde nachgewiesen, dass nur geringe Mengen andere Gewebe, hauptsächlich die Leber, erreichen.

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The number of LNPs and any variation in the number across doses is not believed to have an impact on the safety of the vaccine and therefore on public health.

One dose of mResvia (0.5 mL) contains 50 micrograms of Respiratory Syncytial Virus (RSV) mRNA vaccine (nucleoside modified) encapsulated in lipid nanoparticles. It is not possible to quantify the exact number of lipid nanoparticles in a dose. However, consistency of the LNP dispersion is controlled at release by testing particle size and polydispersity (by dynamic light scattering) and by testing for identity and content of all lipid components (by high performance liquid chromatography-charged aerosol detector).

Die Anzahl der LNPs und etwaige Schwankungen der Anzahl zwischen den Dosen haben vermutlich keine Auswirkungen auf die Sicherheit des Impfstoffs und damit auf die öffentliche Gesundheit.

Eine Dosis mResvia (0,5 ml) enthält 50 Mikrogramm des mRNA-Impfstoffs gegen das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) (nukleosidmodifiziert), der in Lipidnanopartikeln verkapselt ist. Es ist nicht möglich, die genaue Anzahl der Lipidnanopartikel in einer Dosis zu bestimmen. Die Konsistenz der LNP-Dispersion wird jedoch bei der Freisetzung durch Tests der Partikelgröße und Polydispersität (durch dynamische Lichtstreuung) sowie durch Tests auf Identität und Gehalt aller Lipidkomponenten (durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit geladenem Aerosol-Detektor) kontrolliert.

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During characterisation, the sequence and size of the mRNA active substance in mResvia were confirmed by multiple test methods (please refer to page 12 of the assessment report). In addition, mRNA purity is tested and confirmed on every batch of mResvia by reverse phase, ion paired, high performance liquid chromatography.

It is possible that mResvia may contain small amounts of truncated (shorter) and modified mRNAs. These are considered impurities and are not expected to affect safety or efficacy. We therefore do not provide information on quantities.

At present, there is no evidence that shorter and unexpected forms of the protein would be translated from shorter (truncated) mRNAs. Human cells have several physiological processes which ensure that proteins are correctly produced (degradation of faulty mRNAs, degradation of shorter non-functional proteins or mRNAs). Moreover, without the without the 5’ cap and 3’ polyA tail being intact, translation cannot take place. Thus, production of shorter proteins from these shorter mRNAs is unlikely. In the unlikely event that shorter and unexpected forms of the protein were produced, they would not be expected to trigger unwanted immune responses.

Während der Charakterisierung wurden die Sequenz und Größe des mRNA-Wirkstoffs in mResvia durch mehrere Testmethoden bestätigt (siehe Seite 12 des Bewertungsberichts). Darüber hinaus wird die Reinheit der mRNA bei jeder Charge von mResvia durch Umkehrphasen-Ionenpaar-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie getestet und bestätigt.

Es ist möglich, dass mResvia geringe Mengen an verkürzten (kürzeren) und modifizierten mRNAs enthält. Diese gelten als Verunreinigungen und haben voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit. Wir geben daher keine Informationen zu Mengen an.

Derzeit gibt es keine Hinweise darauf, dass kürzere und unerwartete Formen des Proteins aus kürzeren (abgeschnittenen) mRNAs übersetzt werden. Menschliche Zellen verfügen über mehrere physiologische Prozesse, die sicherstellen, dass Proteine korrekt produziert werden (Abbau fehlerhafter mRNAs, Abbau kürzerer nicht funktioneller Proteine oder mRNAs). Darüber hinaus kann die Translation nur stattfinden, wenn die 5′-Cap-Struktur und der 3′-PolyA-Schwanz intakt sind. Daher ist die Produktion kürzerer Proteine aus diesen kürzeren mRNAs unwahrscheinlich. In dem unwahrscheinlichen Fall, dass kürzere und unerwartete Formen des Proteins produziert würden, wäre nicht zu erwarten, dass sie unerwünschte Immunreaktionen auslösen.

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Please note that the glycoprotein produced is not pharmacologically active. It does not have any activity per se; it only triggers an immune reaction.

It is known that exosomes play a role in the development of immunity, including following vaccination; this has been documented in the medical literature, including for COVID-19 vaccines.

Please also allow us to clarify that mRNA vaccines are not considered gene therapies because they do not aim to restore, correct or modify human genes. In addition, the genetic material of the mRNA vaccines cannot be integrated in the vaccinated person’s DNA. Instead, mRNA vaccines are classified and regulated as biotechnology medicinal products, as is the case for current vaccines.

Please refer to previous responses on the distribution of the mRNA and glycoprotein.

Bitte beachten Sie, dass das produzierte Glykoprotein nicht pharmakologisch aktiv ist. Es hat keine Aktivität an sich, sondern löst nur eine Immunreaktion aus.

Es ist bekannt, dass Exosomen eine Rolle bei der Entwicklung der Immunität spielen, auch nach einer Impfung; dies wurde in der medizinischen Literatur dokumentiert, auch für COVID-19-Impfstoffe.

Bitte erlauben Sie uns auch klarzustellen, dass mRNA-Impfstoffe nicht als Gentherapien gelten, da sie nicht darauf abzielen, menschliche Gene wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu verändern. Darüber hinaus kann das genetische Material der mRNA-Impfstoffe nicht in die DNA der geimpften Person integriert werden. Stattdessen werden mRNA-Impfstoffe als biotechnologische Arzneimittel eingestuft und reguliert, wie dies bei aktuellen Impfstoffen der Fall ist.

Bitte beachten Sie die vorherigen Antworten zur Verteilung der mRNA und des Glykoproteins.

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There is no evidence that mRNA-based vaccines, and the proteins produced, pose any problems in relation to exosomes and the role they play in the development of immunity.

Please refer to previous responses on the distribution of the mRNA and glycoprotein.

Information about the vaccine, including the mechanism of action and known side effects, is explained in the vaccine’s product information, which should be provided with the vaccine and is available on EMA’s website: ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mresvia#product-info.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass mRNA-basierte Impfstoffe und die produzierten Proteine Probleme im Zusammenhang mit Exosomen und ihrer Rolle bei der Entwicklung der Immunität darstellen.

Bitte beachten Sie die vorherigen Antworten zur Verteilung von mRNA und Glykoprotein.

Informationen über den Impfstoff, einschließlich des Wirkmechanismus und bekannter Nebenwirkungen, sind in der Produktinformation des Impfstoffs enthalten, die mit dem Impfstoff bereitgestellt werden sollte und auf der Website der EMA verfügbar ist: ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mresvia#product-info.

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19 ► Wie werden alle Schwangeren, wie wird die übrige Öffentlichkeit über die Gefahr der Plazentagängigkeit von mResvia informiert?

All known risks and side effects are detailed in the vaccine’s product information, which should be provided with the vaccine and is available on EMA’s website: ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mresvia#product-info.

At present, mResvia is not indicated for use in adults below 60 years of age. It is therefore very unlikely that women who are able to become, or are, pregnant will be given this vaccine.

Experience with COVID-19 mRNA vaccines, including data from several studies, shows that mRNA COVID-19 vaccines do not cause complications in pregnancy, either for expectant mothers or their babies. In addition, side effects in pregnant people are similar to those in other vaccinated people. They are mostly mild or moderate and resolve within a few days.

You can read more about this here: ema.europa.eu/en/news/covid-19-latest-safety-data-provide-reassurance-about-use-mrna-vaccines-during-pregnancy.

Alle bekannten Risiken und Nebenwirkungen sind in der Produktinformation des Impfstoffs aufgeführt, die mit dem Impfstoff bereitgestellt werden sollte und auf der Website der EMA verfügbar ist: ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mresvia#product-info.

Derzeit ist mResvia nicht für die Anwendung bei Erwachsenen unter 60 Jahren indiziert. Es ist daher sehr unwahrscheinlich, dass Frauen, die schwanger werden können oder es bereits sind, diesen Impfstoff erhalten.

Die Erfahrungen mit COVID-19-mRNA-Impfstoffen, einschließlich der Daten aus mehreren Studien, zeigen, dass mRNA-COVID-19-Impfstoffe keine Komplikationen in der Schwangerschaft verursachen, weder für werdende Mütter noch für ihre Babies. Darüber hinaus ähneln die Nebenwirkungen bei Schwangeren denen bei anderen geimpften Personen. Sie sind meist leicht oder mittelschwer und klingen innerhalb weniger Tage ab.

Weitere Informationen hierzu finden Sie hier: ema.europa.eu/en/news/covid-19-latest-safety-data-provide-reassurance-about-use-mrna-vaccines-during-pregnancy.

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Please refer to answer for question 19.

Bitte beachten Sie die Antwort auf Frage 19.

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The dose was selected based on safety and immunogenicity data from a phase I clinical study (Study P101). This was a phase 1, randomised, observer-blind, placebo-controlled, dose escalation study to evaluate the safety, reactogenicity, and immunogenicity of mResvia. Study P101 data permitted selection of an mResvia dose level and vaccination schedule for subsequent clinical development in adults.

Die Dosis wurde auf der Grundlage von Sicherheits- und Immunogenitätsdaten aus einer klinischen Phase-I-Studie (Studie P101) ausgewählt. Dabei handelte es sich um eine randomisierte, beobachterblinde, placebokontrollierte Dosis-Eskalationsstudie der Phase 1 zur Bewertung der Sicherheit, Reaktogenität und Immunogenität von mResvia. Die Daten der Studie P101 ermöglichten die Auswahl einer mResvia-Dosis und eines Impfschemas für die anschließende klinische Entwicklung bei Erwachsenen.

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Like all mRNA molecules, the mRNA in the mResvia vaccine is broken down by cell mechanisms and so spends a relatively short time in the body. Evidence for how the mRNA contained in mResvia is expected to behave is based on data collected during the research and development of other mRNA vaccines.

Animal studies with an mRNA vaccine against cytomegalovirus (mRNA-1647) showed that, after single intramuscular administration, the highest mRNA concentrations were observed at the injection site (muscle), followed by the lymph nodes. Overall, only a relatively small fraction of the mRNAs in mRNA-1647 drug product distributed to distant tissues, and the mRNA constructs did not persist past 1 to 3 days in tissues other than the injection site (muscle), lymph nodes, and the spleen.

Similarly, animal studies with a COVID-19 mRNA vaccine found that only small amounts of mRNA reached tissues beyond the lymph nodes, and the levels decreased over 6 to 9 days after injection.

More recently, a study in people vaccinated with COVID-19 mRNA vaccines suggested that mRNA and the spike protein produced are rapidly removed from the bloodstream but may stay longer in the lymph nodes. This is to be expected, as this is where the immune response starts.

Wie alle mRNA-Moleküle wird die mRNA im mResvia-Impfstoff durch Zellmechanismen abgebaut und verbleibt daher nur relativ kurze Zeit im Körper. Die Erkenntnisse darüber, wie sich die in mResvia enthaltene mRNA voraussichtlich verhalten wird, basieren auf Daten, die während der Forschung und Entwicklung anderer mRNA-Impfstoffe gesammelt wurden.

Tierstudien mit einem mRNA-Impfstoff gegen das Cytomegalievirus (mRNA-1647) zeigten, dass nach einer einzigen intramuskulären Verabreichung die höchsten mRNA-Konzentrationen an der Injektionsstelle (Muskel) beobachtet wurden, gefolgt von den Lymphknoten. Insgesamt verteilte sich nur ein relativ kleiner Teil der mRNAs im mRNA-1647-Arzneimittelprodukt auf entfernte Gewebe, und die mRNA-Konstrukte hielten sich nicht länger als 1 bis 3 Tage in anderen Geweben als der Injektionsstelle (Muskel), den Lymphknoten und der Milz.

In ähnlicher Weise wurde in Tierversuchen mit einem COVID-19-mRNA-Impfstoff festgestellt, dass nur geringe Mengen an mRNA Gewebe außerhalb der Lymphknoten erreichten und die Werte 6 bis 9 Tage nach der Injektion abnahmen.

In einer kürzlich durchgeführten Studie an Personen, die mit COVID-19-mRNA-Impfstoffen geimpft wurden, wurde festgestellt, dass mRNA und das produzierte Spike-Protein schnell aus dem Blutkreislauf entfernt werden, aber möglicherweise länger in den Lymphknoten verbleiben. Dies ist zu erwarten, da hier die Immunantwort einsetzt.

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There is no evidence to suggest that the vaccine would disrupt the cell membrane, nor is this reflected in any of the known side effects seen with mResvia. The use of lipid nanoparticles in medicines has been researched extensively in laboratory and animal studies, as well as in clinical trials in humans, prior to being employed in mResvia.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass der Impfstoff die Zellmembran stören würde, und dies spiegelt sich auch nicht in den bekannten Nebenwirkungen von mResvia wider. Die Verwendung von Lipidnanopartikeln in Medikamenten wurde vor der Verwendung in mResvia in Labor- und Tierstudien sowie in klinischen Studien am Menschen umfassend erforscht.

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24 ► Drohen die Zellorganellen, etwa die Mitochondrien, im Körper des mit mResvia Gentherapierten Schaden zu erleiden?

There is no evidence to suggest that the vaccine would disrupt the cell organelles. Please see previous response regarding the known side effects.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass der Impfstoff die Zellorganellen stören würde. Bitte beachten Sie die vorherige Antwort bezüglich der bekannten Nebenwirkungen.

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To our knowledge the codes you refer to relate to redactions applied in another jurisdiction outside of the EU and we can therefore not comment further on this.

In accordance with European Union (EU) law, the European Medicines Agency (EMA) is committed to ensuring the widest possible access to its documents following requests from the public. However, public and private interests, such as the privacy and integrity of the individual, in particular in accordance with EU legislation regarding the protection of personal data, or the commercial interests of a natural or legal person, are protected in line with the provisions of Regulation (EC) No 1049/2001.

Unseres Wissens beziehen sich die von Ihnen genannten Codes auf Schwärzungen, die in einer anderen Gerichtsbarkeit außerhalb der EU vorgenommen wurden, und wir können daher keine weiteren Kommentare dazu abgeben.

Gemäß dem Recht der Europäischen Union (EU) ist die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) verpflichtet, auf Anfragen aus der Öffentlichkeit den größtmöglichen Zugang zu ihren Dokumenten zu gewährleisten. Allerdings werden öffentliche und private Interessen, wie die Privatsphäre und Integrität des Einzelnen, insbesondere im Einklang mit der EU-Gesetzgebung zum Schutz personenbezogener Daten, oder die kommerziellen Interessen einer natürlichen oder juristischen Person, gemäß den Bestimmungen der Verordnung (EG) Nr. 1049/2001 geschützt.

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We hope you find this information helpful.
Wir hoffen, dass diese Informationen hilfreich für Sie sind.

Kind regards,
Mit freundlichen Grüßen

On behalf of
Im Namen von

Juan García Burgos
Head of Public and Stakeholders Engagement Department

European Medicines Agency
Domenico Scarlattilaan 6, 1083 HS Amsterdam, The Netherlands

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[ Soweit die Antwort (Betreffzeile) mResvia (mRNA-1345) – ASK-190229 · (Datum) 25.10.2024 09:27 ]

[ In meinen nachgereichten Fragen sowie innerhalb des EMA-Antwortschreiben sind die folgenden fünf Fragen (ASK-194473 Follow-up questions on mResvia · ASK-194473 Anschlussfragen zu mResvia) als 1 bis 5 bezeichnet, hier hingegen wird bis hinauf auf 30 weitergezählt. ]

Please allow us to once again clarify that mResvia is not a gene therapy, nor is the protein encoded by the mRNA considered to be toxic in the sense that it might cause harm. We refer to our previous response (question 4) for more about toxicity studies.

There is no evidence of protein ‘accumulation’ in the tissues mentioned above. The protein is not produced in large quantities or for any significant length of time, nor does it remain in the body very long. We refer to our previous response and the mResvia assessment report for more on the distribution of the protein (ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mresvia#assessment-history).

Wir möchten noch einmal klarstellen, dass mResvia weder eine Gentherapie ist, noch das von der mRNA kodierte Protein als toxisch im Sinne von schädlich angesehen wird. Für weitere Informationen zu Toxizitätsstudien verweisen wir auf unsere vorherige Antwort (Frage 4).

Es gibt keine Hinweise auf eine „Ansammlung“ des Proteins in den oben genannten Geweben. Das Protein wird weder in großen Mengen noch über einen längeren Zeitraum produziert und verbleibt auch nicht sehr lange im Körper. Wir verweisen auf unsere vorherige Antwort und den mResvia-Bewertungsbericht für weitere Informationen zur Verteilung des Proteins (ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mresvia#assessment-history).

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As mentioned in our previous response, mResvia is currently not authorised for use in women expected to be of childbearing age.

The RMP for Spikevax states that there were no skeletal malformations, but rather non-adverse skeletal variations. These effects were seen at a dose that provides a 137-fold safety margin to a woman of average weight.

Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryo/foetal development, parturition or post-natal development.

Moreover, a large amount of observational data from pregnant women vaccinated with Spikevax during the second and third trimester has not shown an increase in adverse pregnancy outcomes. In addition, a review of several studies involving around 65,000 people at different stages of their pregnancy did not find any sign of an increased risk of pregnancy complications, miscarriages, preterm births or harm to the unborn baby following vaccination with mainly the mRNA COVID-19 vaccines Comirnaty and Spikevax (See nature.com/articles/s41467-022-30052-w).

The safety of all medicines in the EU, including mRNA vaccines, continues to be closely monitored by EU Member States and EMA. For more information please visit this page: ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation.

Wie in unserer vorherigen Antwort erwähnt, ist mResvia derzeit nicht für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter zugelassen.

Im RMP für Spikevax heißt es, dass es keine Fehlbildungen des Skeletts gab, sondern eher nicht nachteilige Variationen des Skeletts. Diese Auswirkungen wurden bei einer Dosis beobachtet, die einer Frau mit durchschnittlichem Gewicht eine 137-fache Sicherheitsmarge bietet.

Tierstudien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, Embryo-/Fötusentwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung hin.

Darüber hinaus hat eine große Menge an Beobachtungsdaten von schwangeren Frauen, die im zweiten und dritten Trimester mit Spikevax geimpft wurden, keine Zunahme unerwünschter Schwangerschaftsergebnisse gezeigt. Darüber hinaus ergab eine Überprüfung mehrerer Studien mit rund 65.000 Personen in verschiedenen Stadien ihrer Schwangerschaft keine Anzeichen für ein erhöhtes Risiko für Schwangerschaftskomplikationen, Fehlgeburten, Frühgeburten oder Schäden für das ungeborene Kind nach einer Impfung mit den hauptsächlich mRNA-basierten COVID-19-Impfstoffen Comirnaty und Spikevax (siehe nature.com/articles/s41467-022-30052-w).

Die Sicherheit aller Arzneimittel in der EU, einschließlich der mRNA-Impfstoffe, wird von den EU-Mitgliedstaaten und der EMA weiterhin genau überwacht. Weitere Informationen finden Sie auf dieser Seite: ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation.

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Most of the lipid nanoparticles stay at the injection site where the mRNA mediates expression of the spike protein that is subsequently detected by immune cells, resulting in an immune response. In the hypothetical situation that vaccine-derived mRNA may reach and enter cells of an immune privileged site, nothing would be expected to happen. No immune response will be mounted to any spike protein that may be produced locally (tolerated since it is an immune privileged site) and the spike protein will eventually be degraded and disappear.

Die meisten Lipidnanopartikel verbleiben an der Injektionsstelle, wo die mRNA die Expression des Spike-Proteins vermittelt, das anschließend von Immunzellen erkannt wird, was zu einer Immunantwort führt. In der hypothetischen Situation, dass die aus dem Impfstoff gewonnene mRNA Zellen einer immunprivilegierten Stelle erreichen und in diese eindringen könnte, wäre nicht mit einer Reaktion zu rechnen. Es würde keine Immunantwort auf ein lokal produziertes Spike-Protein ausgelöst werden (dies wird toleriert, da es sich um eine immunprivilegierte Stelle handelt), und das Spike-Protein würde schließlich abgebaut werden und verschwinden.

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As we stated in our previous response, there are no indications that lipid nanoparticles clump together following administration of the vaccine. The safety profile of the vaccine is reassuring and has not raised any concerns that would warrant further investigation of this issue at this time.

As mentioned above, the safety of mResvia will continue to be closely monitored and any safety signal that arises during its use in the clinical setting will be thoroughly investigated.

Wie wir in unserer vorherigen Antwort bereits festgestellt haben, gibt es keine Anzeichen dafür, dass Lipidnanopartikel nach der Verabreichung des Impfstoffs verklumpen. Das Sicherheitsprofil des Impfstoffs ist beruhigend und hat keine Bedenken aufgeworfen, die zum jetzigen Zeitpunkt eine weitere Untersuchung dieser Frage rechtfertigen würden.

Wie bereits erwähnt, wird die Sicherheit von mResvia weiterhin genau überwacht und jedes Sicherheitssignal, das während seiner Verwendung im klinischen Umfeld auftritt, wird gründlich untersucht.

The zeta potential (or surface charge) of lipid nanoparticles is controlled by the manufacturing process, and was demonstrated during pharmaceutical development to be consistent from batch to batch. Please see our response to question 15 in our previous correspondence for more about how LNP consistency is controlled at release.

Das Zetapotenzial (oder die Oberflächenladung) von Lipidnanopartikeln wird durch den Herstellungsprozess gesteuert und hat sich während der pharmazeutischen Entwicklung als von Charge zu Charge konsistent erwiesen. Weitere Informationen darüber, wie die Konsistenz von Lipidnanopartikeln bei der Freisetzung kontrolliert wird, finden Sie in unserer Antwort auf Frage 15 in unserer vorherigen Korrespondenz.

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30 Fragen zu Comirnaty

[ EMA/546799/2024 · ASK-194474 Questions on Comirnaty · ASK-194474 Fragen zu Comirnaty ]

False information around the COVID-19 vaccines continues to circulate on social media.

There is no evidence that falsified results were submitted as part of the marketing authorisation application for Comirnaty.

Studies that support the marketing authorisation of a medicine must comply with strict rules and are highly regulated. International standards, called good clinical practice (GCP), apply to the study design, recording and reporting to ensure that studies are scientifically sound and conducted in an ethical manner. Regulators can conduct inspections to verify compliance with these standards. None of the inspections carried out at sites involved in the main study of Comirnaty raised serious concerns.

In den sozialen Medien kursieren weiterhin falsche Informationen über die COVID-19-Impfstoffe.

Es gibt keine Beweise dafür, dass im Rahmen des Zulassungsantrags für Comirnaty gefälschte Ergebnisse eingereicht wurden.

Studien, die die Marktzulassung eines Medikaments unterstützen, müssen strenge Regeln einhalten und sind stark reguliert. Für das Studiendesign, die Aufzeichnung und die Berichterstattung gelten internationale Standards, die als gute klinische Praxis (GCP) bezeichnet werden, um sicherzustellen, dass die Studien wissenschaftlich fundiert sind und auf ethische Weise durchgeführt werden. Die Aufsichtsbehörden können Inspektionen durchführen, um die Einhaltung dieser Standards zu überprüfen. Keine der an den Standorten durchgeführten Inspektionen, die an der Hauptstudie von Comirnaty beteiligt waren, gab Anlass zu ernsthaften Bedenken.

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2 ► Für wie gefährlich hält das Paul-Ehrlich-Institut ein Vorhandensein von Plasmiden in der Substanz tozinameran (Comirnaty) und wie begründet das PEI seine Bewertung?

EMA cannot comment on behalf of the Paul Ehrlich Institute. Please also refer to the Comirnaty assessment report, linked above.

Die EMA kann nicht im Namen des Paul-Ehrlich-Instituts Stellung nehmen. Bitte beachten Sie auch den oben verlinkten Bewertungsbericht zu Comirnaty.

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3 ► Wann und wie wird das Paul-Ehrlich-Institut die Öffentlichkeit über das Vorhandensein von Plasmiden in der Substanz tozinameran (Comirnaty) informieren?

EMA cannot comment on behalf of the Paul Ehrlich Institute.

You may also wish to consult the Key Facts questions (‘Is there DNA in mRNA vaccines’) for further information on plasmids contained in mRNA vaccines: ema.europa.eu/en/human- regulatory-overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/covid-19-medicines/covid-19- vaccines-key-facts.

Die EMA kann keine Stellungnahmen im Namen des Paul-Ehrlich-Instituts abgeben.

Weitere Informationen zu Plasmiden in mRNA-Impfstoffen finden Sie in den Fragen zu den wichtigstenFakten („Enthalten mRNA-Impfstoffe DNA?“): ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/covid-19-medicines/covid-19-vaccines-key-facts.

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4 ► Haben Uğur Şahin und Özlem Türeci bei Entwicklung des sogenannten “Impfstoffs” berücksichtigt, dass sich tRNA-Ausstattung in den diversen menschlichen Organen unterscheidet?

We cannot comment on considerations made by the vaccine developers.

Please see our response to your question submitted previously on tRNA and mResvia.

Wir können uns nicht zu den Überlegungen der Impfstoffentwickler äußern.

Bitte beachten Sie unsere Antwort auf Ihre zuvor eingereichte Frage zu tRNA und mResvia.

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5 ► Wie beschreiben die beiden BioNTech-Gründer in Bezug auf tozinameran (Comirnaty) die Rolle der Chaperone, der Faltungshelferproteine?

Please refer to our previous response to your question on chaperones in the context of mResvia.

Bitte beachten Sie unsere vorherige Antwort auf Ihre Frage zu Chaperonen im Zusammenhang mit mResvia.

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It is unclear what ‘toxic foreign protein’ refers to. If this refers to the spike protein encoded by the mRNA, there is no reason to believe that this protein is toxic. General toxicity studies were conducted in rats that received doses that were higher than those used in humans; these did not show any toxicity.

The initial assessment report for Comirnaty describes the structural characterisation of the spike protein using cryoEM (see page 42 onwards). The company submitted further results from characterisation studies, which confirmed the size of the expressed protein (refer to ‘Assessment report on the renewal of the marketing authorisation assessment report’ under ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty#assessment-history).

Es ist unklar, worauf sich das „toxische Fremdprotein“ bezieht. Wenn sich dies auf das von der mRNA kodierte Spike-Protein bezieht, gibt es keinen Grund zu der Annahme, dass dieses Protein toxisch ist. Es wurden allgemeine Toxizitätsstudien an Ratten durchgeführt, die Dosen erhielten, die höher waren als die beim Menschen verwendeten; diese zeigten keine Toxizität.

Der erste Bewertungsbericht für Comirnaty beschreibt die strukturelle Charakterisierung des Spike-Proteins mittels Kryo-Elektronenmikroskopie (siehe Seite 42 ff.). Das Unternehmen legte weitere Ergebnisse aus Charakterisierungsstudien vor, die die Größe des exprimierten Proteins bestätigten (siehe „Bewertungsbericht zur Verlängerung des Bewertungsberichts für die Marktzulassung“ unter ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty#assessment-history).

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It is not clear what findings the question refers to. The study you refer to states that their results ‘demonstrate that the conformation of the S-protein can be controlled via rational design and can provide a framework for the development of engineered CoV S-proteins for vaccine applications.’

Comirnaty was developed using such a rational design approach, based on knowledge accumulated from over 20 years of experience with mRNA vaccine development. The mRNA in Comirnaty has been designed to produce the spike protein in the same conformation as the virus spike protein needs to fuse with and enter cells. By producing the spike protein in this conformation, the vaccine allows the body to produce antibodies and cellular immune responses against the spike protein.

Es ist nicht klar, auf welche Ergebnisse sich die Frage bezieht. In der Studie, auf die Sie sich beziehen, heißt es, dass ihre Ergebnisse „zeigen, dass die Konformation des S-Proteins durch rationales Design gesteuert werden kann und einen Rahmen für die Entwicklung von künstlichen CoV-S-Proteinen für Impfstoffanwendungen bieten kann“.

Comirnaty wurde mithilfe eines solchen rationalen Designansatzes entwickelt, der auf dem Wissen aus über 20 Jahren Erfahrung mit der Entwicklung von mRNA-Impfstoffen basiert. Die mRNA in Comirnaty wurde so konzipiert, dass sie das Spike-Protein in der gleichen Konformation produziert, wie sie das Spike-Protein des Virus benötigt, um mit Zellen zu verschmelzen und in sie einzudringen. Durch die Produktion des Spike-Proteins in dieser Konformation ermöglicht der Impfstoff dem Körper, Antikörper und zelluläre Immunantworten gegen das Spike-Protein zu produzieren.

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8 ► Wird tozinameran (Comirnaty) zu Proteinfehlfaltung führen, die Zellen vermüllen und mit Proteinaggregation verbundene Erkrankungen verursachen ähnlich wie Alzheimer oder Parkinson?

Please see our previous response to the same question about mResvia.

Bitte lesen Sie unsere vorherige Antwort auf die gleiche Frage zu mResvia.

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9 ► Gibt es Rückstellproben von Variante acht, BNT162b2 (V8)?

According to the risk management plan for Comirnaty, two variants of the COVID-19 mRNA vaccine candidate were tested in GLP toxicity studies, designated “variant 8” and “variant 9” (V8 and V9, respectively). The variants differed only in their codon optimisation sequences which are designed to improve antigen (spike protein) expression, otherwise the amino acid sequences of the encoded antigens were identical.

COVID-19 mRNA vaccine (V9) was evaluated clinically and submitted for application.

As we explained, good manufacturing practice (GMP) guidelines provide information on the retention of samples of investigational medicinal products. You can find more in the link below:

health.ec.europa.eu/document/download/a0b206a0-5788-406b-9e20-e0525b16e712_en?filename=guideline_adopted_1_en_act_part1_v3.pdf

All medicine developers are responsible for ensuring that they and any parties working for them comply with standards set out in EU legislation and guidelines for GCP, good laboratory practice (GLP) and good manufacturing practice (GMP) for investigational medicinal products.

Gemäß dem Risikomanagementplan für Comirnaty wurden zwei Varianten des COVID-19-mRNA-Impfstoffkandidaten in GLP-Toxizitätsstudien getestet, die als „Variante 8“ und „Variante 9“ (V8 bzw. V9) bezeichnet werden. Die Varianten unterschieden sich nur in ihren Codon-Optimierungssequenzen, die die Expression des Antigens (Spike-Protein) verbessern sollen, ansonsten waren die Aminosäuresequenzen der kodierten Antigene identisch.

Der COVID-19-mRNA-Impfstoff (V9) wurde klinisch bewertet und zur Anwendung eingereicht.

Wie bereits erläutert, enthalten die Richtlinien für gute Herstellungspraxis (GMP) Informationen über die Aufbewahrung von Proben von Prüfpräparaten. Weitere Informationen finden Sie unter dem folgenden Link:

health.ec.europa.eu/document/download/a0b206a0-5788-406b-9e20-e0525b16e712_en?filename=guideline_adopted_1_en_act_part1_v3.pdf

Alle Arzneimittelentwickler sind dafür verantwortlich, dass sie und alle für sie arbeitenden Parteien die in den EU-Rechtsvorschriften und -Leitlinien für GCP, gute Laborpraxis (GLP) und gute Herstellungspraxis (GMP) für Prüfpräparate festgelegten Standards einhalten.

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According to the Comirnaty assessment report, BNT162b2 (V8) was used in repeat dose toxicity studies and protein expression studies in animals, along with the V9 version. The findings of these studies provided knowledge about the safety of the vaccine and were taken into consideration during the marketing authorisation evaluation.

For the phase 1/2/3 pivotal clinical trial, BNT162b2 (V9) was clinically evaluated and submitted for marketing authorisation. For more information, please refer to the vaccine’s clinical overview which is accessible through EMA’s clinical data website (clinicaldata.ema.europa.eu/web/cdp/home).

Laut dem Bewertungsbericht von Comirnaty wurde BNT162b2 (V8) zusammen mit der V9-Version in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung und in Proteinexpressionsstudien an Tieren verwendet. Die Ergebnisse dieser Studien lieferten Erkenntnisse über die Sicherheit des Impfstoffs und wurden bei der Bewertung der Marktzulassung berücksichtigt.

Für die zulassungsrelevante klinische Studie der Phasen 1/2/3 wurde BNT162b2 (V9) klinisch bewertet und zur Marktzulassung eingereicht. Weitere Informationen finden Sie in der klinischen Übersicht des Impfstoffs, die über die Website der EMA für klinische Daten (clinicaldata.ema.europa.eu/web/cdp/home) zugänglich ist.

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11 ► Wie berücksichtigt BioNTech, wie das PEI die mittlerweile einem Teil der Öffentlichkeit unter #COptiGate zum Codon-Optimierung (Codon Optimization) bekannt gewordenen Warnungen?

EMA is not familiar with the nature of these warnings and we therefore comment further in relation to this.

Die EMA ist mit der Art dieser Warnungen nicht vertraut und wir werden daher weiter darauf eingehen.

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12 ► Codons müssen für den jeweiligen Organismus geeignet sein, s. GenScript Codon Usage Frequency Table (chart). Wie ist BioNTech beim Codon-Optimieren vorgegangen?

Please see question 11.

Siehe Frage 11.

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13 ► Jede Codon-Optimierung ist auch ein Eingriff in die Translationsgeschwindigkeit, was ebenfalls die Proteinfaltung verändert. Wurde das untersucht?

As described above, the proper production of the spike protein upon vaccination has been verified. Codon optimisation is applied only to increase the amount of protein produced; any potential protein misfolding would lead to degradation of the misfolded protein. This is not different from what would occur during a natural infection with SARS-CoV-2.

Wie oben beschrieben, wurde die ordnungsgemäße Produktion des Spike-Proteins nach der Impfung verifiziert. Die Codonoptimierung wird nur angewendet, um die Menge des produzierten Proteins zu erhöhen; jede mögliche Fehlfaltung des Proteins würde zu einem Abbau des fehlgefalteten Proteins führen. Dies unterscheidet sich nicht von dem, was bei einer natürlichen Infektion mit SARS-CoV-2 auftreten würde.

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14 ► Wurde durch BioNTech das Aufeinanderbezogensein und Zusammenspiel zwischen Codons und transfer-RNA (tRNA) wenigstens ungefähr verstanden und plausibel und verantwortungsvoll berücksichtigt?

Please see question 14.

Siehe Frage 14.

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The question appears to refer to a report published by another regulatory body; without further details we cannot verify the information. However, we assume that the list of organs cited in the question refer to biodistribution studies carried out in animals.

According the EMA’s assessment report, animal studies with Comirnaty, which used much higher doses of the vaccine than given to people, found that the mRNA and lipid nanoparticles stay mainly at the injection site including lymph nodes, with levels decreasing quickly over 9 days confirming rapid breakdown. Only small amounts were shown to reach other tissues, mainly the liver. Please refer to page 47 onwards.

A study in vaccinated humans suggests that mRNA and derived spike protein may stay for a longer period in very small amounts in lymph nodes and confirmed the rapid removal of the vaccine antigen from the bloodstream (systemic circulation) in vaccinated individuals: cell.com/cell/pdf/S0092-8674(22)00076-9.pdf.

Animal studies also found that there were no vaccine-related adverse effects on female fertility, pregnancy, embryo foetal or offspring development or postnatal development.

For further details of the biodistribution and toxicology studies, please refer to page 20 onwards of the assessment report.

Die Frage scheint sich auf einen Bericht zu beziehen, der von einer anderen Regulierungsbehörde veröffentlicht wurde; ohne weitere Details können wir die Informationen nicht überprüfen. Wir gehen jedoch davon aus, dass sich die in der Frage genannte Liste der Organe auf Biodistributionsstudien bezieht, die an Tieren durchgeführt wurden.

Laut dem Bewertungsbericht der EMA wurde in Tierversuchen mit Comirnaty, bei denen viel höhere Dosen des Impfstoffs verabreicht wurden als bei Menschen, festgestellt, dass die mRNA- und Lipidnanopartikel hauptsächlich an der Injektionsstelle einschließlich der Lymphknoten verbleiben, wobei die Konzentrationen innerhalb von 9 Tagen schnell abnehmen, was einen raschen Abbau bestätigt. Es wurde nachgewiesen, dass nur geringe Mengen andere Gewebe, hauptsächlich die Leber, erreichen. Bitte beachten Sie Seite 47 ff.

Eine Studie an geimpften Menschen deutet darauf hin, dass mRNA und daraus abgeleitetes Spike-Protein in sehr geringen Mengen über einen längeren Zeitraum in den Lymphknoten verbleiben können, und bestätigte die schnelle Entfernung des Impfstoffantigens aus dem Blutkreislauf (systemische Zirkulation) bei geimpften Personen: cell.com/cell/pdf/S0092-8674(22)00076-9.pdf.

Tierstudien ergaben außerdem, dass es keine impfstoffbedingten Nebenwirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit, Schwangerschaft, Embryo-, Fötus- oder Nachkommenentwicklung oder die postnatale Entwicklung gab.

Weitere Einzelheiten zu den Studien zur Biodistribution und Toxikologie finden Sie ab Seite 20 des Bewertungsberichts.

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As for mResvia, there is no evidence to suggest that LNPs form larger droplets that collect in capillaries. The vaccine, which only contains a very small amount of these LNPs, is injected into a muscle, not the blood stream. Once injected into the muscle tissue of a person, the lipid nanoparticles fuse with the cell membrane of human cells which is also made up of lipids (fats). This mainly happens in cells of the immune system at the injection site and allows the mRNA to enter these cells. The immune cells that contain the lipid nanoparticles and the mRNA then move to the nearby lymph nodes, where they stimulate the immune system.

Was mResvia betrifft, gibt es keine Hinweise darauf, dass LNPs größere Tröpfchen bilden, die sich in den Kapillaren sammeln. Der Impfstoff, der nur eine sehr geringe Menge dieser LNPs enthält, wird in einen Muskel injiziert, nicht in den Blutkreislauf. Sobald sie in das Muskelgewebe einer Person injiziert wurden, verschmelzen die Lipidnanopartikel mit der Zellmembran menschlicher Zellen, die ebenfalls aus Lipiden (Fetten) besteht. Dies geschieht hauptsächlich in Zellen des Immunsystems an der Injektionsstelle und ermöglicht es der mRNA, in diese Zellen einzudringen. Die Immunzellen, die die Lipidnanopartikel und die mRNA enthalten, wandern dann zu den nahe gelegenen Lymphknoten, wo sie das Immunsystem stimulieren.

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For details of the pharmacokinetic studies with ALC-0315 and ALC-0159 submitted for Comirnaty, please refer to page 45 onwards of the assessment report.

Similarly, for Spikevax, information on the distribution, metabolism and pharmacokinetics of the lipid component SM-102 is provided on page 53 of the Spikevax assessment report (ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/spikevax-previously-covid-19-vaccine-moderna-epar-public-assessment-report_en.pdf).

Einzelheiten zu den pharmakokinetischen Studien mit ALC-0315 und ALC-0159, die für Comirnaty eingereicht wurden, finden Sie ab Seite 45 des Bewertungsberichts.

Ähnlich verhält es sich bei Spikevax, wo Informationen über die Verteilung, den Stoffwechsel und die Pharmakokinetik der Lipidkomponente SM-102 auf Seite 53 des Spikevax-Bewertungsberichts (ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/spikevax-previously-covid-19-vaccine-moderna-epar-public-assessment-report_en.pdf) zu finden sind.

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The number of LNPs and any variation in the number across doses is not believed to have an impact on the safety of the vaccine and therefore on public health.

It is not possible to quantify the exact number of lipid nanoparticles in a dose. However, consistency of the LNP dispersion is controlled at release by testing particle size and polydispersity (by dynamic light scattering) and by testing for identity and content of all lipid components (by high performance liquid chromatography-charged aerosol detector). Please refer to page 29 of the Comirnaty public assessment report.

Es wird nicht davon ausgegangen, dass die Anzahl der LNPs und etwaige Schwankungen der Anzahl über die Dosen hinweg Auswirkungen auf die Sicherheit des Impfstoffs und damit auf die öffentliche Gesundheit haben.

Es ist nicht möglich, die genaue Anzahl der Lipidnanopartikel in einer Dosis zu quantifizieren. Die Konsistenz der LNP-Dispersion wird jedoch bei der Freisetzung durch Tests der Partikelgröße und Polydispersität (durch dynamische Lichtstreuung) sowie durch Tests auf Identität und Gehalt aller Lipidkomponenten (durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit geladenem Aerosol-Detektor) kontrolliert. Bitte beachten Sie Seite 29 des öffentlichen Bewertungsberichts von Comirnaty.

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EMA has previously communicated on the presence of truncated (shorter) or modified mRNA molecules in COVID-19 mRNA vaccines, including Comirnaty (refer to the Key Facts page linked earlier). These are considered impurities and are not expected to affect safety or efficacy.

There is no evidence that truncated mRNA is translated into shorter or modified forms of the spike protein. We do not have an estimate of the number of sequences. However, the company did provide additional data to show that the major proportion of fragmented species contains the 5’-cap but lacks the poly(A) tail. The poly(A) tail is critical to RNA stability and therefore such truncated RNA species would be expected to be rapidly targeted for degradation in the cytoplasm.

Human cells have several processes ensuring that proteins are correctly produced and preventing the production of shorter or modified proteins from faulty mRNA. In the unlikely event that shorter or modified spike proteins were produced, they would not be expected to trigger unwanted immune responses. Although the risk of producing shorter or modified spike proteins is low, this risk will continue to be monitored as part of the long-term safety monitoring.

Die EMA hat bereits früher über das Vorhandensein von verkürzten (kürzeren) oder modifizierten mRNA-Molekülen in COVID-19-mRNA-Impfstoffen, einschließlich Comirnaty, informiert (siehe die oben verlinkte Seite „Key Facts“). Diese gelten als Verunreinigungen und es wird nicht erwartet, dass sie die Sicherheit oder Wirksamkeit beeinträchtigen.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die trunkierte mRNA in kürzere oder modifizierte Formen des Spike-Proteins übersetzt wird. Uns liegt keine Schätzung der Anzahl der Sequenzen vor. Das Unternehmen hat jedoch zusätzliche Daten vorgelegt, die zeigen, dass der Großteil der fragmentierten Arten die 5′-Cap enthält, aber nicht über den Poly(A)-Schwanz verfügt. Der Poly(A)-Schwanz ist für die RNA-Stabilität von entscheidender Bedeutung, weshalb davon auszugehen ist, dass solche trunkierten RNA-Arten schnell im Zytoplasma abgebaut werden.

Menschliche Zellen verfügen über mehrere Prozesse, die sicherstellen, dass Proteine korrekt produziert werden, und die die Produktion kürzerer oder modifizierter Proteine aus fehlerhafter mRNA verhindern. In dem unwahrscheinlichen Fall, dass kürzere oder modifizierte Spike-Proteine produziert würden, wäre nicht zu erwarten, dass sie unerwünschte Immunreaktionen auslösen. Obwohl das Risiko der Produktion kürzerer oder modifizierter Spike-Proteine gering ist, wird dieses Risiko im Rahmen der langfristigen Sicherheitsüberwachung weiterhin überwacht.

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EMA cannot comment on questions about the Paul Ehrlich Institute.

Die EMA kann Fragen zum Paul-Ehrlich-Institut nicht kommentieren.

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Please note that the spike protein produced is not pharmacologically active. It does not have any activity per se; it only triggers an immune reaction.

It is known that exosomes play a role in the development of immunity, including following vaccination; this has been documented in the medical literature, including for COVID-19 vaccines.

As we explained in our previous correspondence, mRNA vaccines are not considered gene therapies because they do not aim to restore, correct or modify human genes. In addition, the genetic material of the mRNA vaccines cannot be integrated in the vaccinated person’s DNA. Instead, mRNA vaccines are classified and regulated as biotechnology medicinal products, as is the case for current vaccines.

Please refer to previous responses on the distribution of the mRNA and the spike protein.

Bitte beachten Sie, dass das produzierte Spike-Protein nicht pharmakologisch aktiv ist. Es hat per se keine Aktivität, sondern löst nur eine Immunreaktion aus.

Es ist bekannt, dass Exosomen bei der Entwicklung von Immunität eine Rolle spielen, auch nach einer Impfung; dies ist in der medizinischen Literatur dokumentiert, auch für COVID-19-Impfstoffe.

Wie wir in unserer vorherigen Korrespondenz erklärt haben, gelten mRNA-Impfstoffe nicht als Gentherapien, da sie nicht darauf abzielen, menschliche Gene wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu verändern. Darüber hinaus kann das genetische Material der mRNA-Impfstoffe nicht in die DNA der geimpften Person integriert werden. Stattdessen werden mRNA-Impfstoffe als biotechnologische Arzneimittel eingestuft und reguliert, wie dies bei aktuellen Impfstoffen der Fall ist.

Bitte beachten Sie die vorherigen Antworten zur Verteilung der mRNA und des Spike-Proteins.

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EMA cannot comment on questions about the Paul Ehrlich Institute.

Die EMA kann keine Fragen zum Paul-Ehrlich-Institut beantworten.

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EMA cannot comment on questions about the Paul Ehrlich Institute.

However, as we explained, several studies have shown that messenger RNA (mRNA) COVID-19 vaccines do not cause complications in pregnancy, either for expectant mothers or their babies.

The data mainly come from studies with the mRNA vaccines Comirnaty and Spikevax (previously COVID-19 Vaccine Moderna) in more than 65,000 people at various stages of pregnancy. The studies did not show any sign that the COVID-19 vaccines increased the risk of complications in pregnancy, miscarriage, premature birth or harm to the unborn baby. The data also confirmed that the vaccines reduced the risk of hospitalisation and death for pregnant people as much as for other people.

Side effects in pregnant people are similar to those in other vaccinated people. They are mostly mild or moderate and resolve within a few days.

For more information, please refer to: ema.europa.eu/en/news/covid-19-latest-safety-data-provide-reassurance-about-use-mrna-vaccines-during-pregnancy.

Die EMA kann keine Fragen zum Paul-Ehrlich-Institut beantworten.

Wie wir jedoch bereits erklärt haben, haben mehrere Studien gezeigt, dass COVID-19-Impfstoffe auf Basis von Messenger-RNA (mRNA) keine Komplikationen in der Schwangerschaft verursachen, weder für werdende Mütter noch für ihre Babys.

Die Daten stammen hauptsächlich aus Studien mit den mRNA-Impfstoffen Comirnaty und Spikevax (früher COVID-19 Vaccine Moderna) an mehr als 65.000 Personen in verschiedenen Stadien der Schwangerschaft. Die Studien ergaben keine Anzeichen dafür, dass die COVID-19-Impfstoffe das Risiko von Komplikationen in der Schwangerschaft, Fehlgeburten, Frühgeburten oder Schädigungen des ungeborenen Kindes erhöhten. Die Daten bestätigten auch, dass die Impfstoffe das Risiko einer Krankenhauseinweisung und des Todes für schwangere Menschen genauso stark reduzierten wie für andere Menschen.

Die Nebenwirkungen bei schwangeren Menschen ähneln denen bei anderen geimpften Personen. Sie sind meist leicht oder mittelschwer und klingen innerhalb weniger Tage ab.

Weitere Informationen finden Sie unter: ema.europa.eu/en/news/covid-19-latest-safety-data-provide-reassurance-about-use-mrna-vaccines-during-pregnancy

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Please refer to question 23.

Siehe dazu Frage 23.

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EMA cannot comment on questions about the Paul Ehrlich Institute or other national bodies in Germany.

In accordance with European Union (EU) law, the European Medicines Agency (EMA) is committed to ensuring the widest possible access to its documents following requests from the public. In terms of documents published by EMA, public and private interests, such as the privacy and integrity of the individual, in particular in accordance with EU legislation regarding the protection of personal data, or the commercial interests of a natural or legal person, are protected in line with the provisions of Regulation (EC) No 1049/2001.

Die EMA kann keine Fragen zum Paul-Ehrlich-Institut oder anderen nationalen Stellen in Deutschland beantworten.

Gemäß dem Recht der Europäischen Union (EU) ist die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) verpflichtet, auf Anfragen aus der Öffentlichkeit den größtmöglichen Zugang zu ihren Dokumenten zu gewährleisten. In Bezug auf die von der EMA veröffentlichten Dokumente werden öffentliche und private Interessen, wie die Privatsphäre und die Integrität des Einzelnen, insbesondere in Übereinstimmung mit den EU-Rechtsvorschriften zum Schutz personenbezogener Daten, oder die kommerziellen Interessen einer natürlichen oder juristischen Person, gemäß den Bestimmungen der Verordnung (EG) Nr. 1049/2001 geschützt.

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Please see our response to mResvia question 26 above.

Bitte beachten Sie unsere Antwort auf Frage 26 zu mResvia oben.

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Please see our response to mResvia question 27 above.

Bitte beachten Sie unsere Antwort auf Frage 27 zu mResvia oben.

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Please see our response to mResvia question 28 above.

Bitte beachten Sie unsere Antwort auf Frage 28 zu mResvia oben.

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Please see our response to mResvia question 29 above.

Bitte beachten Sie unsere Antwort auf Frage 29 zu mResvia oben.

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Please see our response to mResvia question 30 above.

Bitte beachten Sie unsere Antwort auf Frage 30 zu mResvia oben.

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EMA/546799/2024

European Medicines Agency, 2024.
Domenico Scarlattilaan 6
1083 HS Amsterdam
The Netherlands

Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Mit freundlichen Grüßen,

Im Namen von Juan García Burgos
Head of Public and Stakeholders Engagement Department

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Teil C Die weiteren Reaktionen (2025)

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50 Fragen zu mResvia und 50 Fragen zu Comirnaty, Antworten der beiden Hersteller und der EMA, weitere Reaktionen

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